Il passe son temps à s'inquiéter de maladies imaginaires et de petits maux, terrorisant ainsi son entourage. Seule sa femme de chambre, Toinette, lui demande sans détour, à maintes reprises : « Mais qu’est-ce qui ne va pas, au juste ? » Elle lui fait remarquer que les médecins et les pharmaciens s’enrichissent à ses dépens. Mais cela ne dérange pas le riche Argan.
Être malade est sa raison d’être. Comme il tient à avoir toujours un médecin à ses côtés, il veut que sa fille Angélique épouse un médecin. Mais celle-ci n’est pas d’accord, car elle aime secrètement Cléante.

La situation s'envenime lorsque la deuxième femme d'Argan, Béline, qui l'a épousé uniquement pour son argent, entre en scène et cherche à lui faire signer un testament en sa faveur, ce pour quoi elle ourdit secrètement des intrigues. Après de multiples rebondissements, l’histoire connaît finalement une fin heureuse : la supercherie de Béline est dévoilée, et Angélique peut enfin épouser son Cléante.

Le côté tragique de cette histoire est que Molière, qui incarnait lui-même le rôle d’Argan lors de la première de « Le Malade imaginaire », était gravement malade. Lors de la quatrième représentation, le 17 février 1673, il fut pris d’une hémorragie à la fin de la pièce et mourut peu après, encore en costume. Cette comédie resta ainsi sa dernière pièce de théâtre, et devint l’une de ses plus grandes réussites.
Aujourd’hui encore, les personnages merveilleusement loufoques font partie intégrante des scènes de théâtre du monde entier !